4006-570-919
4006-570-919
药物名称 PD-1，AK104
研究所处阶段 I/II
研究目的 主要目的：Ib期:评估AK104单药治疗和联合治疗的安全性和耐受性，联合治疗的MTD，或未达到MTD情况下的最大给药剂量，以及II期推荐剂量。II期：基于RECIST v1.1评估的ORR 次要目的：Ib期评估单药治疗和联合治疗的抗肿瘤活性；II期评估安全性和耐受性，基于RECIST v1.1评估的PFS、DOR、DCR和TTPOS，药代动力学特征和免疫原性
受试者必须满足以下所有入选标准才可入组研究：
1) 自愿签署书面知情同意书。
受试者必须按照主管部门和研究机构的指南签署 IRB/IEC 批准的知情同意书并
署上日期。知情同意书必须在进行任何方案相关程序（不属于受试者常规医疗的
部分内容）之前签署。
受试者愿意而且能够遵守日程表规定的访视、治疗方案、实验室检查，及遵守研
究的其他要求。
2) 在签署知情同意书时年龄≥18 岁且≤75 岁，男女均可。
3) 东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分为 0 或 1。
4) 预期生存期≥3 个月。
5) 针对于不同队列，受试者须相应满足下列要求：
5-5）第 2、3、4 队列及队列 D：胃腺癌或胃食管结合部腺癌
a) 组织学或细胞学证实的不可手术切除的晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部
（GEJ）腺癌。注：GEJ 腺癌定义如 Siewert 分类系统中所述，为肿瘤的中心位于
贲门解剖位置的近端和远端 5 cm 内；
b) 受试者既往未接受过针对晚期或转移性胃腺癌或GEJ腺癌的全身系统性化疗；
c) 对于既往以治愈为目的曾接受过辅助化疗、新辅助化疗或针对进展期疾病接受
过根治性放化疗的患者，如果疾病进展发生在最后一次治疗结束之后＞6 个月，
则有资格参加本研究。
6) 根据 RECIST v1.1 标准至少有一个可测量肿瘤病灶；之前接受过放疗等局部治疗的
病灶，如果已被证明疾病进展，视为可测量病灶。
7) 所有受试者必须提供诊断为晚期或转移性肿瘤时或之后的存档的或新鲜获取的肿瘤
组织样本。Ib 期第 2、3、4 队列及 II 期队列 D 需提供首次用药前 6 个月内存档的或
新鲜获取的，约 10 张（如经医学监查人员批准，可提供至少 5 张）未染色的 FFPE 病
理切片（优选新近获得肿瘤组织样本）。细针穿刺活检的样本、或者钻取活检须肿瘤
组织足以用于生物标志物检测。胸腔积液引流离心的细胞涂片、没有软组织成分或
脱钙骨肿瘤样本的骨病变则不可接受。用于新鲜活检的肿瘤病变不应该作为 RECIST
v1.1 靶病灶，除非没有其他病变适合活检。对于第 1 队列，如果无法提供存档肿瘤
组织标本，经研究者判断受试者进行新鲜活检存在很大风险，须与医学监查人员讨
论，可以豁免采集组织标本。
8) 通过以下要求确定良好的器官功能：
a) 血液学（标准是不得在开始研究治疗的 7 天内接受输血或需要持续生长因子支持
治疗，由研究者判定）：
i. 中性粒细胞计数（ANC）≥ 1.5 ×109
/L (1,500/mm3)；
ii. 血小板计数 ≥ 100 × 109
/L (100,000/mm3)；针对队列 C，血小板计数 ≥ 75
× 109
/L (100,000/mm3)；
iii. 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL。
b) 肾脏：
i. 血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN 或肌酐清除率* (CrCl) 计算值 ≥ 50 mL/min
*将采用 Cockcroft-Gault 公式计算 CrCl（Cockcroft DW,1976）
CrCL (mL/min) = {(140 - 年龄) × 体重 (kg) × F}/ (SCr (mg/dL) × 72)
其中男性的 F = 1，女性的 F = 0.85；SCr = 血清肌酐。
c) 肝脏：
i. TBil ≤ 1.5 × ULN；对于队列 C 及有证据证实/怀疑患吉尔伯特病的受试者，
TBil ≤ 3× ULN；
ii. AST 和 ALT ≤ 2.5× ULN；对于队列 C 及患有肝转移的受试者，AST 和
ALT ≤ 5 × ULN；
iii. 血清白蛋白 ≥ 28 g/L。
d) 凝血：
i. 国际标准化比率和活化部分凝血活酶时间 ≤ 1.5 × ULN（除非受试者正在
接受抗凝剂治疗，并且在筛选时凝血参数（PT/INR 和 aPTT）处在使用抗
凝剂治疗的预期范围内）。
9) 如具有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛
选开始采取可接受的避孕方法，且必须同意在研究药物末次给药后的 120 天内持续
使用这种避孕方法；关于在此时间点后是否停止避孕，应与主治医生讨论。周期性
禁欲、安全期避孕和体外射精是不可接受的避孕方法。
a) 有生育能力的女性是指未经手术绝育（即双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全
子宫切除术）或未绝经的女性（绝经的定义为无替代医学原因的前提下 12 个月无月
经）。
b) 高效的避孕方法是指在持续正确使用情况下避孕失败率很低（如每年低于 1%）
的避孕方法。可接受的避孕方法如表 4-1 所示。并非所有避孕方法均是高效的。
除屏障避孕法（如男用避孕套加杀精剂）之外，女性受试者还必须单独使用激素
避孕法（如避孕药），以确保不发生妊娠。
c) 如果某女性已妊娠或怀疑其妊娠，而其或其伴侣正在参加这项研究，则必须立即
通知其主治医生。
10) 如未绝育的男性受试者与具有生育能力的女性伴侣发生性行为，该受试者必须在接
受研究药物末次给药后的第 1 天至第 120 天采取有效的避孕方法（见表 4-1）。强烈
建议男性受试者的女性伴侣在整个研究期间同样采用有效的避孕方法。
表 4-1 有效的避孕方法
屏障避孕法 激素避孕法
男用避孕套 + 杀精剂
铜质 T 形宫内节育器
含孕酮 T 型环宫内节育器
释放左炔诺孕酮的宫内节育器（如曼月乐）
植入剂
激素避孕针或注射剂
复合避孕药
小剂量口服避孕丸
避孕贴
符合下述任何一项标准的受试者将无资格参与本研究：
1) 针对不同队列，受试者如达到下列相应的标准则无资格参与本研究：
1-4）队列 2、3、4、队列 D：胃癌
a) 已知 HER2 阳性的胃或 GEJ 腺癌受试者；
b) 患有鳞状细胞或未分化的或其它组织学类型的胃或 GEJ。
2) 除受试者在入组研究时患有的肿瘤外，在之前 2 年内有活动性恶性肿瘤。不排除患
有局部可治愈癌症（表现为已治愈）的受试者，例如基底或皮肤鳞状细胞癌、浅表
膀胱癌、宫颈或乳腺原位癌。
3) 既往在首次给药前 4 周内参加过试验性药物的研究或接受过研究治疗或使用过试验
性器械。
4) 同时入组另一项临床研究，除非其为一项观察性、非干预性的临床研究或干预性研
究的随访期（定义为首次用药时间距离前一项临床研究末次用药时间达 4 周以上或
该研究药物的 5 个半衰期以上）。
5) 在首次给药前 2 周内接受过具有抗肿瘤适应症的中成药或抗肿瘤作用的中草药，或
免疫调节作用的药物（胸腺肽、干扰素、白介素）系统治疗。
6) 在首次给药前 4 周内接受过最后一次系统性或根治性抗肿瘤治疗，包括放疗、化疗、
靶向治疗（小分子靶向治疗为首次给药前 2 周内）、免疫治疗。为控制症状进行的姑
息性放疗允许在首次用药前至少 2 周完成，并且没有计划对相同病灶进行额外放疗。
7) 既往接受过任何抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 抗体，或任何其他针对 T 细胞
共刺激或检查点途径的抗体或药物治疗，例如 ICOS 或激动剂（如 CD40、CD137、
GITR、OX40 等）。
8) 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病病史，以下除外：
在近 2 年之内不需系统治疗的白癜风、脱发、格雷夫氏病、银屑病或湿疹，无症状
或仅需要稳定剂量的激素替代治疗的甲状腺功能减退（由自身免疫性甲状腺炎引起
的）以及仅需要稳定剂量的胰岛素替代治疗的 I 型糖尿病，或童年期哮喘已完全缓
解，成人后无需任何干预的受试者，或所患疾病在无外部触发因素的情况下不会复
发（自身免疫疾病列表见附录 3）。
9) 活动性或既往记录的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）。无法吞
咽、吸收不良综合症，或不可控的恶心、呕吐、腹泻或其他严重影响药物服用和吸
收的胃肠道疾病。
10) 在首次给药前 14 天内需要使用皮质类固醇（＞ 10 mg/日泼尼松等效剂量）或其他
免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。以下除外：
如果没有活动性自身免疫性疾病，允许使用吸入性、眼科或局部使用类固醇和剂
量未超过 10mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺皮质激素治疗。
生理剂量的系统性糖皮质激素的用量未超过 10 mg/天泼尼松或等效剂量的其他
糖皮质激素。
糖皮质激素作为超敏反应的预防用药（如 CT 检查前用药）。
11) 已知原发性免疫缺陷病毒感染病史。
12) 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史。
13) 首次给药前 28 天内接受过大型外科手术（由研究者定义，如开放性活检、严重创伤
等）。注：对于置换静脉输液滴管是可以接受的。在首次给药后的 30 天内（由研究
者决定）有重大外科手术计划者，或尚未从既往手术中完全恢复。允许进行局部手
术（如全身性端口的放置、芯针活检和前列腺活检），前提是该手术在研究治疗药物首次给药时的至少 24 h 之前完成。
14) 首次给药前 6 个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管的病史（如果胃肠道穿孔或瘘管已经经
过手术切除了，可允许入组）。
15) 已知存在间质性肺病，该病有症状或可能妨碍可疑的与药物相关肺毒性的发现或管
理。
16) 已知存在活动性肺结核（TB）。怀疑有活动性 TB 的受试者，需检查胸部 X 线、痰
液以及通过临床症状和体征排除。
17) 首次给药前 4 周内发生严重感染，包括但不局限于伴有需要住院治疗的并发症、败
血症或严重肺炎。
18) 需接受全身治疗的活动性感染。
19) 未治疗的慢性乙型肝炎患者或慢性乙型肝炎病毒（HBV）DNA 超过 1000 IU/mL 的
HBV 携带者、或活动性的丙型肝炎患者应排除。非活动性 HBsAg 携带者，经治疗
且稳定的乙型肝炎患者（HBV DNA < 1000 IU/mL），以及已治愈的丙型肝炎患者可
以入组。对于 HCV 抗体阳性的受试者，仅在 HCV RNA 检测结果呈阴性的情况下，
才有资格参与研究。
20) HIV 检测阳性者。
21) 入组前存在中枢神经系统（CNS）转移病灶，或存在脑膜转移、脊髓压迫、软脑膜
疾病。
22) 伴有未控制的需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水的受试者。
23) 存在临床活动性咯血、活动性憩室炎、腹腔脓肿、胃肠道梗阻。
24) 在首次给药前 1 个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向，如
消化道出血、出血性胃溃疡，或患有脉管炎等。
25) 存在下列任何心血管疾病或心血管风险因素：
患有证据证实存在急性或持续发作的心肌缺血。
当前存在症状性肺栓塞。
在入组前 6 个月内发生急性心梗。
在入组前 6 个月内发生症状性充血性心力衰竭（按照纽约心脏病协会功能分级确
定的 3 或 4 级）。
在入组前 6 个月内发生需要药物治疗干预的不稳定性心律失常。
在入组前 6 个月内发生脑血管意外（CVA）或一过性脑缺血性发作。
26) 既往抗肿瘤治疗未能缓解的毒性，定义为未消退至美国国家癌症研究所（NCI）不
良事件通用术语标准（CTCAE）（NCI CTCAE v5.0）0 级或 1 级，或入选/排除标准
中规定的水平，但脱发除外。对于发生不可逆毒性且预期研究药物给药后不会加重
的受试者（例如听力损失），在与医学监查员协商后，可能会被纳入研究。放疗引起
的远期毒性，经研究者判断不能恢复的受试者，在与医学监查员协商后，可能会被
纳入研究。
27) ≥2 级周围神经疾病，根据 NCI CTCAE v5.0 标准定义。
28) 在首次给药前的 30 天内接种了活疫苗或减毒疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗
或减毒疫苗。
29) 已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史。
30) 已知对 mXELOX 化疗任何禁忌症的受试者（参见奥沙利铂和卡培他滨的说明书，（不
适用于 Ib 期第 1 队列及队列 A、B、C））。
31) 已知对 AK104、奥沙利铂或对其它铂类化合物（不适用于 Ib 期第 1 队列及队列 A、 B、C）、卡培他滨或其任何成份（不适用于 Ib 期第 1 队列及队列 A、B、C）有过敏
或超敏反应史的受试者。
32) 已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺陷的受试者（不适用于 Ib 期第 1 队列及队列 A、B、 C）。
33) 妊娠期或哺乳期女性。
34) 研究者认为可能会导致接受研究药物治疗有风险，或将干扰研究药物的评价或受试
者安全性或研究结果解析的任何状况。
