接棒肺癌ALK第二代靶向治疗？劳拉替尼对比克唑替尼是非黑即白的选择吗？

携带ALK基因染色体重排的非小细胞肺癌患者对TKIs高度敏感。晚期ALK阳性NSCLC患者的标准治疗最近已转为克唑替尼序贯治疗，随后是越来越有效的第二代ALK TKI，包括阿莱替尼、brigatinib和色瑞替尼。

然而，尽管大多数患者从第二代ALK-TKI中获得临床获益，但一些患者总是会出现获得性耐药并导致临床复发。Lorlatinib是第三代ALK-TKI和靶向ALK的ATP竞争性小分子抑制剂，它可以克服对第一代和第二代ALK-TKI的耐药性，甚至包括由ALK的G1202R突变介导的ALK-TKIs。不幸的是，尽管劳拉替尼的疗效有所改善，但耐药性仍然出现，疾病复发，这极大地限制了劳拉替尼的长期疗效，特别是在NSCLC中。

最近的研究表明，劳拉替尼获得性耐药的机制可分为ALK依赖性机制，例如ALK突变（G1202R / T1151M或L1196M / D1203N）和ALK非依赖性机制，例如上皮 - 间充质转化（EMT）速率增加。驱动获得性劳拉替尼耐药的其他耐药机制尚不完全清楚。同时，我们之前的研究表明，自噬可能是TKI耐药的潜在途径，因为抑制自噬会增加TKI耐药肺癌通过诱导细胞凋亡对TKI的敏感性。特别是，已有研究表明，克唑替尼诱导多个肺癌细胞系的自噬，抑制自噬可抑制细胞存活，促进克唑替尼诱导的细胞凋亡。

洛拉替尼是中国第一款获批的第3代 ALK 抑制剂，可以用于治疗非小细胞肺癌。目前洛拉替尼/劳拉替尼已经在我国上市，并且2024年进入医保，了解到的价格老挝第二药厂的劳拉替尼，规格100mg30s，价格3600元左右。